Ａｌｎｙｌａｍ　Ｊａｐａｎ株式会社の情報

RNAi治療薬リーディングカンパニーのアルナイラム、トランスサイレチン型心アミロイドーシス治療の新たな選択肢としてアムヴトラ(R)の適応追加の承認を取得
Alnylam Japan株式会社 （本社：東京都千代田区、代表取締社長　岡田裕、以下「アルナイラム」）は、「アムヴトラ
(R)
」 （一般名：ブトリシランナトリウム、以下「アムヴトラ」） についてトランスサイレチン型心アミロイドーシス （ATTR-CM） を対象とした治療薬として医薬品製造販売承認事項一部変更の承認を取得しましたので、お知らせします。
アルナイラムの代表取締役社長、岡田裕は次のように述べています。「ATTR-CMは、肝臓で産生されるトランスサイレチン (TTR)  がアミロイドとなり、心筋に沈着・蓄積することで発症する進行性の疾患です。心不全を引き起こす原因疾患としての認識が広まりつつあり、早期診断や有効な治療介入が求められる中で、依然として多くのアンメットメディカルニーズが存在しています。アムヴトラは、ATTR-CMの原因タンパク質であるTTRの産生を抑制することで、疾患の根本にアプローチする治療薬です。アムヴトラをATTR-CM患者さんにお届けし、治療に貢献できることを期待しています。」
高知大学医学部老年病・循環器内科学の北岡裕章教授は、「ATTR-CMは肝臓で産生されるTTRが加齢や遺伝子変異によりアミロイド化し心臓に沈着することが原因で発症する疾患です。近年では早期診断が進んできているものの、未診断の症例が多く存在し、本邦の人口高齢化を踏まえると今後さらに罹患患者が増加することも想定されます。アムヴトラはTTRmRNAを分解することでTTRの産生を抑制するRNAi治療薬です。第III相臨床試験であるHELIOS-B試験では4量体安定化薬がベースラインで40%投与されていた患者背景で実施され、事前に規定された主要評価項目、副次評価項目すべて (10項目中10項目) を達成しました。アムヴトラがATTR-CM治療の新たな治療選択肢として、ATTR-CM治療に変革をもたらすことを期待しています。」と述べています。
この適応追加は、第III相HELIOS-B試験の結果に基づき、2024年11月に申請されました。本試験は、ATTR-CM （変異型及び野生型） と診断された成人患者655名を対象にした、第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同の国際共同試験です。全死因死亡及び再発性心血管関連イベントの主要複合評価項目の減少というアムヴトラの有効性及び安全性を評価しました。
アムヴトラは、主要評価項目及びすべての副次評価項目を達成し、死亡及び再発性心血管関連イベントのリスクの統計学的に有意な減少と許容可能な安全性及び忍容性プロファイルを実証しました。HELIOS-B試験の結果は2024年8月の欧州心臓病学会で発表され、同時に
『The New England Journal of Medicine』
誌にも掲載されました。
本試験において、アムヴトラ投与群はプラセボ投与群に比べて死亡及び再発性心血管関連イベントのリスクを統計学的に有意に減少させました。全体集団において、アムヴトラは全死因死亡及び再発性心血管関連イベントのリスクを28％減少させ、主要評価項目の構成要素である全死因死亡のリスクと再発性心血管関連イベントにおいて同様の減少を示しました。この集団における全死因死亡のリスクは、二重盲検期間中に31％、42ヵ月までに36％と有意に減少しました。
単剤投与部分集団において、アムヴトラは全死因死亡及び再発性心血管関連イベントのリスクを33％有意に減少させ、42ヵ月までの死亡リスクを35％有意に減少させました。アムヴトラ投与群は、6分間歩行試験、カンザスシティ心筋症質問票、NYHA 分類、心臓バイオマーカーNT-proBNP など、複数の確立された疾患進行の臨床的指標におい ても、プラセボ投与群と比較して効果を示しました。
また、アムヴトラは、確立された薬剤のプロファイルと一致する許容可能な安全性及び忍容性プロファイルを示しました。有害事象、重篤な有害事象、重度な有害事象、及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は、アムヴトラ投与群とプラセボ投与群で同程度でした。プラセボ投与群と比較すると、アムヴトラ投与群では心臓関連の有害事象の発現頻度が同程度、またはそれより低い数値でした。全患者の15％以上に発生した有害事象 (心不全、COVID-19、心房細動、痛風、呼吸困難、転倒) の発現頻度は、プラセボ投与群と比較するとアムヴトラ投与群では同程度、または低い数値でした。プラセボ投与群と比較して、アムヴトラ投与群で3％以上発現頻度の高い有害事象は認められませんでした。
アムヴトラは、厚生労働省からATTR-CM （野生型及び変異型） を対象にした希少疾病用医薬品に指定されました。2025年3月に成人におけるATTR-CMの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の適応拡大の承認を取得しており、6月5日に欧州委員会 （EC） から同様の承認を受けました。その他、ブラジルにて適応拡大の承認を取得しています。
アムヴトラ(R) (ブトリシラン) について
アムヴトラ (ブトリシラン) は、標的となる特定のメッセンジャーRNA (mRNA) を分解し、野生型及び変異型TTRタンパク質が作られる前にその産生を阻害するように設計されたRNAi治療薬です。本剤は、3カ月に1回の皮下注射により投与され、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬として15か国以上で承認・販売されています。
トランスサイレチン型アミロイドーシスについて
トランスサイレチン型アミロイドーシス (ATTR) は、ミスフォールドされたトランスサイレチン (TTR) タンパク質が原因で、神経、心臓、胃腸などの体の様々な部位にアミロイド沈着物として蓄積する疾患です。診断が難しく、急速に進行し、身体的に衰弱させ、死に至ることも多い疾患です。患者は、多発性神経症、心筋症、または両方の病状を示すことがあります。ATTRには2つの異なる形態があります。遺伝性ATTR (hATTR) は、TTR遺伝子変異によって引き起こされ、患者数は全世界で約50,000人います。一方、野生型ATTR (wtATTR) は、TTR遺伝子変異なしに発生し、推定患者数は全世界中で200,000人～300,000人におよびます1-4。
HELIOS-B第III相試験について
HELIOS-B試験 (NCT：NCT04153149) は、全死因死亡及び再発性心血管関連イベントの主要複合評価項目の減少というアムヴトラの有効性及び安全性を評価した、第III相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同の国際共同試験です。この試験では、ATTR-CM (変異型及び野生型) を有する655人の成人患者が無作為に割り当てられました。患者は、最大36ヶ月間の二重盲検期間中、3ヶ月ごとにアムヴトラ25mgまたは同量のプラセボを皮下投与されました。二重盲検期間後、試験を継続している適格なすべての患者は、非盲検継続投与期間中にアムヴトラを投与することができました。
RNAiについて
RNAi (RNA interference：RNA干渉) は、遺伝子発現抑制 (サイレンシング)
という細胞内の自然なプロセスであり、現在、生物学と創薬の分野で最も期待され急速に進歩している最先端領域の一つです5。RNAiの発見は「10年に1度の画期的な科学の前進」とされ、その功績に対して2006年にはノーベル生理学・医学賞が贈られています6。RNAi治療薬は、細胞内で生じるこの自然な生物学的プロセスを利用した新しい作用機序を持つ薬剤として誕生しました。RNAiの作用機序は、アルナイラム社のRNAi治療薬のプラットフォームであるsiRNA (small interfering
RNA：低分子干渉RNA) が、疾患に関与するタンパク質をコードするメッセンジャーRNA (mRNA) の発現を抑制 (サイレンシング) することで、そのタンパク質の産生を阻害するというものです5。RNAi治療薬は、遺伝子疾患などの治療法を変える可能性が示唆されている新たなアプローチです。
Alnylam Pharmaceuticals社について
Alnylam Pharmaceuticals社 (Nasdaq：ALNY)
は、RNAi技術を、希少疾患や一般的な疾患に苦しむ患者さんの治療や生活の質を改善することが期待される医薬品に応用するリーディングカンパニーです。RNAi治療薬はノーベル賞を受賞した科学に基づいており、アンメットニーズの高い難治性疾患を臨床的に実証されたアプローチで治療する革新的な医薬品です。当社は、2002年の設立以来、RNAi治療プラットフォームにより、科学的可能性を現実のものにするというビジョンを実現しています。
当社は、後期開発段階の複数の製品候補を含む、充実したパイプラインを有しています。今後も引き続き、希少疾患と一般的な疾患の両方に対して変革をもたらす治療薬を生み出すことを目標とした「
Alnylam P5x25
」戦略を遂行し、持続可能なイノベーションと優れた財務実績を通して世界中の患者さんに貢献し、その結果としてバイオ医薬品のリーディングカンパニーとして認知されることを目指します。当社はマサチューセッツ州ケンブリッジに本社を置きます。
___________________________________________________________________________
1 Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, et al.
Ann Med
. 2015;47(8):625-638.
2 Gertz MA.
Am J Manag Care
. 2017;23(7):S107-S112.
3 Conceicao I, Gonzalez-Duarte A, Obici L, et al.
J Peripher Nerv Syst
. 2016;21:5-9.
4 Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al.
Orphanet J Rare Dis
. 2013;8:31.
5 Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, et al.
Nature
. 2001;411(6836):494-498.
6 Zamore P.
Cell
. 2006;127(5):1083-1086.
###
AMV-JPN-01441 June 2025

急性肝性ポルフィリン症（AHP）の治療におけるgivosiranの安全性、有効性およびQOL改善効果に関する人道的見地から実施された治験（拡大治験）結果を発表
- Givosiranの日本でのデータを収集・分析した初の論文-
Alnylam Japan 株式会社 (本社：東京都千代田区、代表取締役社長 岡田 裕、以下「アルナイラム」) は、scientific reports誌において、論文「Efficacy and safety of givosiran in Japanese patients with acute hepatic porphyria: clinical findings from an expanded access study (急性肝性ポルフィリン症 (AHP) の治療におけるgivosiranの安全性、有効性およびQOL改善効果 ―givosiran拡大治験から得られた知見―)」が公表されたことをお知らせします。
遺伝性希少疾患のAHPは、便秘や嘔吐を伴う激しい腹痛発作を主症状とし、その多くは10 代後半から40代前半の女性に発症します1), 2) 。発作の程度によっては、医療機関での救急処置や長期の入院及びリハビリテーションを要し、発作と発作の間にも何らかの症状がみられることから、生活の質 (QOL) 及び身体機能に悪影響を及ぼすことが知られています3)。これまで、急性発作に対しては、ヘミン投与などの対症療法がありましたが、アミノレブリン酸合成酵素1 (ALAS1) を標的とする RNAi 治療薬である「ギブラーリ(R)皮下注 189 mg」 (一般名：ギボシランナトリウム、以下「ギブラーリ」) が発売されるまでは、治療薬はありませんでした。
本試験は、日本において人道的見地から実施される治験としてAHPに対する治療薬ギブラーリが使用されました。人道的見地から実施される治験とは、拡大治験とも呼ばれ、生命に重大な影響がある疾患であって、既存の治療法に有効なものが存在しない疾患の治療のために、これらの患者への未承認薬等のアクセスを確保するために、治験の枠組みで未承認薬等が提供されるものです4)。
試験デザインは、非盲検多施設共同単群試験とし、AHP治療の選択肢が限られ、ギブラーリにより得られる利益が危険性を上回る患者への投与を可能にすることを目的として実施されました。試験参加者には本剤2.5 mg/kgを月1回投与し、探索的目的として、本剤の有効性、安全性およびQOL改善度を評価されました。
今回の試験では、第III相臨床試験 (ENVISION) からの継続患者3例、及び本試験からの新規導入患者7例の計10例にギブラーリが投与され、いずれの患者においても尿中アミノレブリン酸 (ALA) 濃度および尿中ポルフォビリノーゲン　(PBG) 濃度は低値を維持しました。ポルフィリン症発作は、10例中2例で発現しましたが、いずれも軽度でありヘミンの使用または入院治療はありませんでした。投与患者が経験に関する質問票 (GPEQ) において10例中8例の患者が、症状が改善したと回答しました。有害事象は10例中8例で発現し、うち5例では治療薬との因果関係が疑われましたが、有害事象はすべて非重篤で死亡は無く、1例が軽度の脱毛症により投与中止となりました。
本論文の筆頭著者である日本赤十字社愛知医療センター 名古屋第一病院 副院長 検査部長の尾崎 信暁先生は、「この度、AHPに対する初めての日本人集団での拡大治験結果を論文として発表できたことを大変嬉しく思います。AHPを含む希少疾患に関する臨床データは非常に限られており、その理解を深めるためには、論文を通じて臨床知見を共有することが重要です。これまで治療薬が限られていたAHPに対して、新たな治療薬が利用可能になったことは、患者さんにとって大きな希望となるでしょう」と述べています。
Alnylam Japan 株式会社 インターナショナル希少疾患ユニット メディカルアフェアーズ部長　シャーロット・エクスターゲンは、「AHPに対するギボシランの安全性、有効性ならびにQOL改善効果の可能性を示す日本人集団での臨床的知見が、初めて論文として発表されたことを非常に喜ばしく思います。本試験にご協力いただいた患者さんやそのご家族の皆様、医療従事者の先生方、並びに、関係者の皆様に心より感謝を申し上げます。
遺伝性希少疾患であるAHPは、急性の重度の腹痛を特徴とし、その症状が非特異的であるため、診断までに平均15年かかるとも報告されており5)、AHPに対する臨床的な認識の向上が必要であることが示されています。アルナイラムは、引き続き、あらゆる関係者と協力し、AHPによる症状に苦しむ患者さんへの理解の向上、治療へのアクセスの改善ならびに早期診断の支援に取り組んでまいります」と述べています。
なお、本研究は、Alnylam Pharmaceuticals (米国) ならびにAlnylam Japan 株式会社 (日本) からの資金提供を受けて実施されました。
本論文の詳細はこちらをご覧ください。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40312531/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40312531/

AHPについて
急性肝性ポルフィリン症 (AHP) は、生命を脅かしうる激しい急性の腹痛発作が主にみられる遺伝性の希少疾患です。AHP には、急性間欠性ポルフィリン症 (AIP: acute intermittent porphyria)、遺伝性コプロポルフィリン症 (HCP: hereditary coproporphyria)、異型ポルフィリン症 (VP: variegate porphyria)、および ALA 脱水酵素欠損性ポルフィリン症 (ADP: ALA dehydratase deficiency porphyria) の 4 病型があり、いずれの病型も、遺伝子変異により肝臓内のヘム産生に必要な特定の酵素が欠損することで生じます。
AHP は主に思春期から閉経前の女性にみられ、その症状は様々です。最もよくみられる症状は激しい腹痛であり、随伴症状として、四肢痛、背部痛、胸痛、悪心、嘔吐、錯乱、不安、痙攣、四肢脱力、便秘、下痢、暗色尿あるいは赤色尿等がみられることがあります。AHP は発作中に麻痺や呼吸停止が起こる可能性もあることから、生命を脅かす危険もあります。また、患者さんによっては日常生活の機能や生活の質に悪影響を及ぼします。
AHPはその症状が非特異的であるため、婦人科疾患、ウイルス性胃腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、虫垂炎などの他の疾患と診断されることもあり6)、世界的には、症状が現れてから診断がつくまでに平均 15 年に及ぶことが報告されています5)。また、AHP の長期合併症には、高血圧、慢性腎不全、肝細胞癌を含む慢性の肝疾患があります。
ギブラーリ(R) （ギボシランナトリウム） について
ギブラーリは急性肝性ポルフィリン症 (AHP) を治療するためのアミノレブリン酸合成酵素 1 (ALAS1) を標的とする RNAi 治療薬です。薬剤の有効性と持続性を強化するために製剤の安定化を促進した ESC GalNAc コンジュゲート技術に基づく薬剤です。
ギボシランは、ALAS1のメッセンジャーRNA (mRNA) を特異的に低下させることで、AHP の急性発作やその他の症状の発現に関連する神経毒性を減少させます。第 III相 ENVISION試験において、ギボシランはプラセボと比較して、入院、緊急診療、自宅における静脈内ヘミン投与を要するポルフィリン症の発作率を有意に低下さ せることが示されました。ENVISION 試験の結果は、2020 年 6 月 11 日付の The New England Journal of Medicine 誌で発表されています。
日本では、2020 年 6 月に希少疾病用医薬品に指定され、優先審査の対象となりました。AHP の患者さんを対象としてギブラーリの有効性と安全性を評価した ENVISION 試験の結果に基づき、2020 年 9 月に新薬承認申請を提出し、2021 年 6 月に製造販売承認を取得しました。 海外では、「GIVLAARI@」の製品名で、2019 年 11 月、成人の AHP 治療薬として米国食品医薬品局  (FDA) の承認を取得しました。FDA
では、ブレークスルー・セラピー、希少疾病用医薬品および、優先審査に指定されました。また欧州においても、 欧州医薬品庁 (EMA) より希少疾病用医薬品及び Priority Medicines (PRIME) scheme の指定を受け、2020 年 3 月に成人 (18 歳以上) 及び青年期 (12 歳以上 18 歳未満) の AHP 治療薬として承認されています。現在までに、10ヵ国以上の国／地域で承認されています。
Alnylam Japan株式会社について
Alnylam Japan 株式会社  (
https://www.alnylam.jp/
https://www.alnylam.jp/

)  は、次世代医薬品として注目される核酸医薬の一つである RNAi
治療薬を日本の患者さんに届けるため、2018 年 7 月に設立されました。RNAi 治療薬は、従来はターゲットにできなかったmRNAに選択的に作用することで、これまで治療が困難であった疾患の新たな治療選択肢となる可能性があります。RNAi 技術を応用して開発された世界初の siRNA 製剤オンパットロ(R)点滴静注2mg/mL (一般名：パチシランナトリウム、適応症：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー) は、当社が日本国内で 2019 年に販売した最初の製品です。2021
年には、2 剤目となる siRNA 製剤ギブラーリ(R)皮下注189mg (一般名：ギボシランナトリウム、適応症：急性肝性ポルフィリン症)、2022年11月には3剤目となるsiRNA 製剤アムヴトラ(R)皮下注25mgシリンジ (一般名：ブトリシランナトリウム、適応症：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー) を販売しています。当社は、医療の未来を切り拓く可能性のある新しい治療薬の開発に取り組み、アンメットニーズの解消に貢献することを目指しています。
参考文献
1)     Bissell DM et al. : Porphyria. N Engl J Med. 377 (9):862-872, 2017
2)     Bissell DM, Wang B: Acute Hepatic Porphyria. J Clin Transl Hepatol. 3(1): 17-26, 2015
3)     Pischik E, Kauppinen R: An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet 8(8): 201-14, 2015
4)     独立行政法人 医薬品医療機器総合機構. 人道的見地から実施される治験について.
https://www.pmda.go.jp/review-services/trials/0016.html
https://www.pmda.go.jp/review-services/trials/0016.html

(2025/5/9 access)
5)     Bonkovsky et al.: Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from porphyrias consortium. Am J Med 127:1233-41, 2014
6)     近藤 雅雄,他. 日本の遺伝性ポルフィリン症 : 1920年(第1例報告)から91年間(2010年)の集計．ALA-Porphyrin science 2:73-82, 2012
###
AS1-JPN-00476 | May 2025